作用機制（zhì）

泰它西普（pǔ）是我們專有用于治（zhì）療自身免（miǎn）疫性疾病（bìnɡ）的新型融（rónɡ）合蛋白，由（yóu）人跨膜激（jī）活劑及鈣調親環素（sù）配體相互（hù）作用因子（zǐ）(TACI)受體的胞外域以及人免（miǎn）疫球蛋白（bái）G(IgG)的可（kě）結晶片段（duàn）(Fc)域構成。泰它西普（pǔ）靶向兩類對B淋巴（bā）細胞發育（yù）至關重要（yào）的細胞信（xìn）號分子：B淋巴細胞刺激因（yīn）子(BLyS)和（hé）增殖誘導配體(APRIL)，得以（yǐ）有效降低（dī）B細胞介（jiè）導的自身（shēn）免疫應答（dá），自（zì）身免疫應答與多種自身免疫（yì）性疾病有（yǒu）關。

BLyS（又稱B細胞活化（huà）因子或BAFF）和APRIL均參與B細胞（bāo）從前B淋（lín）巴細胞發（fā）育為成熟（shú）的B細胞（bāo），最終發育（yù）成為專職產生抗體的漿細胞（bāo），并（bìnɡ）在若干條（tiáo）件下共同（tónɡ）刺激T細胞增殖。已知B細胞異常（chánɡ）的活化和（hé）抗體產生（shēnɡ）與許多自（zì）身免疫性（xìnɡ）疾病有關。BLyS和APRIL通過以下（xià）機制發揮（huī）功能：

? BLyS結合B細胞（bāo）上表達的（de）三類膜受（shòu）體，即（jí）TACI、B細胞成（chénɡ）熟抗原(BCMA)及B細胞活化因（yīn）子受體(BAFF-R)，以抑制（zhì）細胞死亡（wánɡ）并刺激B細胞分化（huà）為產生抗（kànɡ）體的漿細胞。BLyS和TACI之間的（de）相互作用（yònɡ）誘導獨立（lì）于T細胞（bāo）的B細胞（bāo）活化、免疫球蛋（dàn）白類別轉換和B細胞內穩態（tài），而BLyS與BCMA的相互作（zuò）用對于漿（jiānɡ）細胞的分（fēn）化和存活（huó）非常重要（yào）。
? 與BLyS不同，APRIL僅（jǐn）與TACI和BCMA（而（ér）非BAFF-R）結合以調節B細胞（bāo）的功能和（hé）存活，并促進其分化為漿細胞。
? 總而言之，BCMA與BLyS的（de）結合較弱（ruò），而BAFF-R不（bù）與APRIL結合（hé），TACI以相（xiānɡ）等的親和（hé）力與BLyS和APRIL結合，也可以與BLyS和APRIL的異（yì）聚形式結合。
? BLyS和（hé）APRIL在聯合（hé）刺激T細胞及B細胞與T細胞互相干擾方面也（yě）發揮了作（zuò）用。例如（rú），由（yóu）于BAFF-R是（shì）潛在的T細胞協同（tónɡ）刺激因素（sù），BLyS向BAFF-R發出的（de）信號可能（nénɡ）促進異常（chánɡ）的T細胞（bāo）成熟，這被認為與若干自體免疫性疾（jí）病存在關連。

與已知功（ɡōnɡ）能一致，在SLE、NMOSD、RA等B細胞介導自（zì）身免疫性（xìnɡ）疾病中觀察到BLyS和APRIL表達增加（jiā）。研究（jiū）表明對BLyS和（hé）APRIL的直接抑制有可（kě）能阻止其（qí）受體BAFF-R、TACI和BCMA的參與，從而阻止其（qí）后激活B細胞驅動機制，如（rú）產生自身（shēn）抗體引發（fā）自身免疫（yì）性疾病病（bìnɡ）狀。因（yīn）此，BLyS和APRIL已成為自（zì）身免疫治（zhì）療的重要（yào）靶點，盡管針對該信號通（tōnɡ）路的大部（bù）分臨床階段候選藥物旨在中（zhōnɡ）和BLyS或APRIL而（ér）非同時中（zhōnɡ）和兩者。

如下圖所（suǒ）示，泰它（tā）西普阻止（zhǐ）BLyS和APRIL與B細胞表面（miàn）表達的BAFF-R、BCMA及（jí）TACI受體結合（hé），抑制BLyS及（jí）APRIL信號傳導，并抑制（zhì）成熟B細胞和漿細胞的發育（yù）和存活。

縮略語：A3 = APRIL同源（yuán）三聚體；B3 = BLyS同源三聚（jù）體；A2B = 兩種APRIL及一種BLyS分（fēn）子的異源（yuán）三聚體；AB2 = 一種APRIL及（jí）兩種BLyS分子（zǐ）的異源三（sān）聚體。

適應癥

泰它西普（pǔ）是全球首款治療系（xì）統性紅斑（bān）狼瘡（SLE）的（de）雙靶生物（wù）新藥。2021年（nián）3月，泰它（tā）西普治療（liáo）系統性紅斑狼瘡的（de）新藥上市（shì）申請經優（yōu）先審評審（shěn）批程序，作（zuò）為具有突（tū）出臨床價（jià）值的臨床（chuánɡ）急需藥品（pǐn）在中國獲（huò）附條件批（pī）準上市，并于同年（nián）底進入國家醫保藥品目錄。2023年11月，泰它西普（pǔ）正式獲得（dé）國家藥品（pǐn）監督管理（lǐ）局同意，由附條（tiáo）件批準轉為完全批（pī）準。

除系統性（xìnɡ）紅斑狼瘡（chuānɡ）以外，我們正在（zài）積極開展（zhǎn）泰它西普（pǔ）用于治療（liáo）視神經脊（jǐ）髓炎譜系（xì）疾病、類風濕關節炎、IgA腎病（bìnɡ）、原發（fā）性干燥綜合癥、復發（fā）緩解型多（duō）發性硬化（huà）癥和全身（shēn）型重癥肌（jī）無力等多（duō）種B細胞（bāo）介導的、臨床需（xū）求未被充（chōnɡ）分滿足的（de）難治性自（zì）身免疫性（xìnɡ）疾病的臨床研究。

競爭優勢

? 結構設計優（yōu）勢

-獨特的（de）雙靶點機（jī）制提高阻（zǔ）斷效果 -較好（hǎo）的生物活（huó）性 -較好的穩定性和延（yán）長的半衰（shuāi）期 -優化的免（miǎn）疫耐受性（xìnɡ） -較低的免疫（yì）原性

? 生（shēnɡ）產優勢

人源化以（yǐ）及經過分（fēn）子信息學（xué）優化之后（hòu）的分子結構設計有（yǒu）效提高了（le）泰它西普（pǔ）的分子穩定性，延（yán）長了半衰（shuāi）期，更（ɡènɡ）加適用于（yú）大規模工（ɡōnɡ）業化生產（chǎn）。目前，我們已（yǐ）建設了符（fú）合GMP要求的融（rónɡ）合蛋白生（shēnɡ）產設施，已實現（xiàn）融合蛋白（bái）產品的穩定和高效（xiào）生產，可以滿（mǎn）足注冊性（xìnɡ）臨床以及（jí）商業化后（hòu）的生產需（xū）求。

? 臨床前及臨床療效優（yōu）勢

基于泰它（tā）西普獨特（tè）的雙靶點設計和經生物信息（xī）學優化的（de）蛋白結構（ɡòu），泰它西普（pǔ）在臨床前及臨床試驗中展示（shì）了良好的（de）療效及安（ān）全性，且在臨床（chuánɡ）試驗中未（wèi）觀察到藥物相關的（de）免疫原性（xìnɡ）。